Chỉ 3 tuần lễ sau khi nước Việt Nam dân chủ cộng hoà ra đời, ngày 23/9/1945 thực dân Pháp núp dưới bóng quân đội Anh tước vũ khí của quân đội Nhật ở Nam Bộ, âm mưu quay trở lại xâm lược nước ta lần nữa. 6.000 quân Pháp dựa vào hơn 1 vạn quân Anh đã trắng trợn gây hấn ở thành phố Sài Gòn. Chúng mưu toan chiếm Nam Bộ làm bàn đạp chiếm cả Việt Nam và Đông Dương.
7h sáng ngày 23/9, Xứ uỷ và Uỷ ban hành chính Nam Bộ (sau đổi tên thành Uỷ ban kháng chiến) họp khẩn cấp tại phố Cây Mai (Chợ Lớn) có đồng chí Hoàng Quốc Việt thay mặt Trung Ương Đảng và tổng bộ Việt Minh tham dự. Hội nghị quyết định phát động nhân dân kiên quyết kháng chiến chống xâm lược. Uỷ ban kháng chiến Nam Bộ được thành lập, ra lệnh tổng bãi công, bãi thị, bất hợp tác với địch, phong toả địch. Dưới sự lãnh đạo của Đảng, nhân dân Nam Bộ sục sôi căm thù, nhất tề đứng dậy, xông ra mặt trận quyết chiến với quân xâm lược, mở ra một trang sử oanh liệt mới: Nam Bộ Kháng Chiến.
Chiều 23/9, cả Sài Gòn đình công, không hợp tác với Pháp. Các công sở xí nghiệp, hãng buôn đóng cửa, chợ không họp, xe ngừng chạy. Các ụ chiến đấu mọc lên khắp nơi. Ngay những ngày đầu quân Sài Gòn đã tiêu hao sinh lực địch và phá huỷ một phần cơ sở vật chấ của chúng. Tiếng súng kháng chiến ở Sài Gòn chấn động cả nước. Nhiều tỉnh Nam Bộ đưa lực lượng đoàn viên, thanh niên về góp sức với Sài Gòn chống quân xâm lược.
Ban thường vụ Trung Ương Đảng họp chủ trương đánh mạnh quân Pháp ở Nam bộ, quyết tâm giành thắng lợi ở chiến trường để tạo điều kiện cho việc đấu tranh với quân Tưởng ở ngoài Bắc. Ngày 27/9/1945, chủ tich Hồ Chí Minh gửi thư cho đồng bào miền Nam khẳng định quyết tâm kháng chiến của Đảng, chính phủ và nhân dân ta, chỉ rõ mục tiêu chiến đấu vì độc lập tự do của tổ quốc. Người nêu cao lẽ sống “thà chết tự do hơn sống nô lệ” của nhân dân ta. Đáp lời kêu gọi của Người, xứng đáng với lòng tin cậy và sự cổ vũ của nhân dân cả nước, nhân dân Nam Bộ vùng dậy dũng cảm đánh trả kẻ địch có trang bị hiện đại, làm thất bại âm mưu của địch, tạo điều kiện để ta củng cố chính quyền cách mạng, xây dựng chế độ mới, chuẩn bị cho cuộc kháng chiến toàn quốc.
Tháng 2/1946, thay mặt chính phủ và đồng bào cả nước, chủ tịch Hồ Chí Minh tặng Nam Bộ danh hiệu vẻ vang: “Thành đồng tổ quốc”.